Edição de bases altamente eficiente em PCSK9 e desenvolvimento normal de embriões humanos
RESUMO
Ferramentas baseadas em Cas9 permitem lesões programáveis no DNA para o estudo de resultados de reparo, função gênica e correção genômica. Em embriões humanos, quebras de fita dupla de DNA induzidas por Cas9 são genotóxicas, causando aneuploidia frequente e grandes deleções 1,2 . Aqui, avaliamos os resultados do reparo de DNA em quebras e incompatibilidades introduzidas por editores de base nos loci PCSK9 e HBG em embriões humanos. A administração da proteína ABE8e-V106W durante a fertilização permitiu a edição em todos os alelos de PCSK9 , sustentando o desenvolvimento até o estágio de blastocisto e a derivação de linhagens de células-tronco editadas homozigotas. Nenhuma inserção ou deleção foi detectada, embora tenham ocorrido raras quebras cromossômicas no alvo e anormalidades cromossômicas. No entanto, a edição em sítios adjacentes e fora do alvo foi mosaica, e a introdução do editor como mRNA causou frequente parada do desenvolvimento embrionário devido à atividade de desaminase independente do guia. Assim, diferentemente das quebras de DNA induzidas por Cas9, as lesões induzidas por editores de base são reparadas eficientemente. No entanto, podem ocorrer consequências indesejáveis para o genoma e o desenvolvimento, o que atualmente impede o uso clínico na reprodução.
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Autores: Stepan Jerabek, Chanju Jung, Michelle Kappy, Qiaojin Zhao, Julie Sung, Ning Wang, Euihyun Kim, Jimin Kim, Marcos Iuri Roos Kulmann, Madeleine Bliss King, Mitchell John McAndrew, Meng Li, Sakshi Bhatele, Melisa Isado, Hong-Su Jang, Michal Dolezal, Robert Prosser, Shuangyi Xu, Gue-Ho Hwang, Iva Pichova, Jia Xu, Diego Marin, Jae-Sung Woo, Sangsu Bae, Nathan Treff, Audrone Lapinaite & Dieter Egli
Periódico: Nature
Ano 2026
Ref:
JERABEK, Stepan et al. Highly efficient base editing at PCSK9 and normal human embryo development. Nature, p. 1-3, 2026.
